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安全配资炒股BLTP家族成员在结构上具有相似性

撰文 |咸姐

细胞内的脂质运输对于维持细胞膜的完整性和功能至关重要。脂质运输蛋白（LTP）在细胞器之间的非囊泡脂质交换中发挥着关键作用，它们通过结合脂质单体并在膜之间穿梭，或者通过与两个膜同时相互作用形成脂质流动的通道【1】。其中，桥状脂质运输蛋白（BLTP）因其杆状结构和由β-折叠形成的疏水通道而备受关注。BLTP家族成员在结构上具有相似性，它们的长度在10-30 nm之间，足以与两个紧密相邻的细胞器相互作用，这些区域被称为膜接触位点。在人类中，BLTPs家族有十个成员，但大多数成员的功能尚不清楚，它们被认为能够促进大规模的脂质运输【2】。BLTP2作为BLTP家族的一员，在不同物种中高度保守，但其具体功能尚不清楚。在植物和果蝇中的研究发现，BLTP2同源基因的突变会导致生长减缓、囊泡运输缺陷以及磷脂酰肌醇代谢异常。此外，BLTP2在小鼠中的缺失会导致胚胎致死，这表明BLTP2在哺乳动物发育中扮演着至关重要的角色。在中，BLTP2的过表达与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关，其基因在乳腺癌组织中频繁扩增，且BLTP2能够调节基底样和非基底样乳腺癌细胞的侵袭性，提示其在肿瘤发生发展中可能具有重要作用。

近日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的William A. Prinz和Alexandre Toulmay团队在Nature Cell Biology上在线发表了文章The Vps13-like protein BLTP2 regulates phosphatidylethanolamine levels to maintain plasma membrane fluidity and breast cancer aggressiveness，探讨了BLTP2在人类和酵母细胞中的功能，发现BLTP2及其酵母同源蛋白定位于内质网（ER）与质膜（PM）的接触位点，驱动磷脂酰乙醇胺（PE）从ER向PM的转运，从而有助于维持质膜的流动性和功能，与另一条调控细胞内PE分布及质膜流动性的通路并行发挥作用。研究还证实，BLTP2的表达水平与乳腺癌恶性程度呈正相关，BLTP2能促进生长并维持其侵袭性，提示BLTP2维持质膜流动性的功能对人类肿瘤发生可能具有关键作用。

本文研究人员最初发现，BLTP2对人类细胞的生长至关重要，并且可能对某些癌细胞的快速增殖尤为重要。为了更深入地了解BLTP2的功能，他们首先转而研究了酵母——拥有两个与BLTP2相同的同源蛋白：Fmp27和Hob2，其中人BLTP2和Fmp 27具有相似的预测结构。通过构建Fmp27和Hob2缺失的酵母菌株，研究人员发现缺乏Fmp27的酵母菌株在低温条件下生长缓慢，而补充外源性乙醇胺（EtN）可以显著改善其生长状况，但补充胆碱（Cho）则无效，提示Fmp27在维持PE的稳态中发挥重要作用。与此同时，研究发现Fmp27主要定位于ER与PM的接触位点，且在低温条件下，Fmp27的表达水平会显著增加。值得一提的是，研究人员排除了Fmp27在PE生物合成途径中的直接作用，以及其在调节磷脂酰肌醇代谢中的潜在影响，证明了PE的生物物理特性对于Fmp27缺陷细胞在低温下的生长至关重要。

PE的生物物理特性对于其在维持膜流动性方面所起的作用至关重要，而膜的流动性在一定程度上是由PE与形成双层结构的脂质（如磷脂酰胆碱PC）的比例所决定的。通过测定细胞内PE与PC的比例，研究人员发现缺乏Fmp27的酵母细胞在低温下无法有效调节PE与PC的比例，并且细胞膜的流动性会增加，而这可能是因为 Fmp27将PE从ER运输到PM ，从而在低温下维持 PM的PE:PC比率。不过，Fmp27不调节ER的PE:PC比率，只是特异性调节PM的PE:PC比率，且并非通过改变PE或其他磷脂的酰基链组成来调节PM流动性。此外，除了在ER-PM接触部位，Fmp27可将PE从ER转运到PM，研究人员还发现了其作为PE转运蛋白的其他证据。通过将Fmp27-GFP与线粒体外膜蛋白Tom70的N端融合的纳米抗体（NB）共表达，将Fmp27富集到线粒体附近，从而转移到ER-线粒体接触位点，研究人员发现，在缺乏Psd1（一种在线粒体内合成PE的酶）的酵母细胞中，表达Fmp27-GFP和NB显著减少了线粒体的碎片化现象，提示Fmp27在促进PE从ER向线粒体的运输中发挥作用。同时，表达Fmp27-GFP和NB的细胞线粒体中PE水平显著增加，而整个细胞中PE水平没有变化。这些结果表明， Fmp27可在膜接触位点将PE从ER转运至其他细胞器，然而驱动这一转运过程的具体机制仍有待阐明。而本文作者也指出，虽然Fmp27可能在所有生长条件下都会将PE运送至PM，但PE必然还通过其他途径到达PM——其中最主要的可能是囊泡运输途径。这些转运机制在低温环境下可能需要高水平的细胞PE才能最佳运作，因为当Kennedy途径（外源EtN和Cho可通过该途径促进PE和PC的生物合成）激活提升细胞PE水平时，Fmp27在低温下支持细胞生长的功能就变得非必需了。与酵母中的现象一致，研究人员证实，在秀丽隐杆线虫中，当Kennedy途径的PE合成受限时，BLTP2对线虫的生长和发育也起着关键作用。

进一步地，研究人员利用HeLa细胞系重复了酵母中的实验，证实在人类细胞中，与酵母同源蛋白Fmp27类似， BLTP2在Kennedy途径因缺乏外源性EtN而导致PE合成受阻时，可以通过增加PM中PE含量来调节PM的流动性， BLTP2可能介导了PE从ER向PM的转运过程。人类细胞中已知的PM流动性和PE代谢调控通路需要依赖含有Tram-Lag-CLN8（TLC）结构域的质膜蛋白TLCD1（TLC-domain containing protein 1）的参与。通过分析癌症依赖性图谱（DepMap）数据，研究人员发现TLCD1与BLTP2在基因依赖性上具有共依赖性，同时敲除TLCD1和敲低BLTP2对HeLa细胞的增殖和质膜流动性具有叠加效应，表明BLTP2和TLCD1在维持质膜流动性方面具有独立且协同的作用。这些研究结果证实， BLTP2在维持人类细胞PM流动性方面起着重要作用，并表明某些细胞类型具有两条独立的PM流动性调控通路，且这两条通路均依赖PE相关机制。

最后，通过分析DepMap数据，研究人员发现BLTP2对多种侵袭性乳腺癌细胞系的生长至关重要。体外细胞实验结果证实，BLTP2的敲低显著抑制了三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系MDA-MB-231细胞的增殖，并增加了细胞凋亡。同时利用斑马鱼异种移植模型评估BLTP2对TNBC细胞侵袭性的影响，发现BLTP2敲低的MDA-MB-231细胞在斑马鱼体内的存活和扩散能力显著下降，细胞迁移到血管或脑组织的能力也受到抑制。进一步评估细胞突起处的肌动蛋白皱褶形成（癌细胞迁移和侵袭的标志性特征）发现，与对照相比，BLTP2敲低细胞的肌动蛋白褶皱形成有所减少，由此提示，BLTP2的缺失会影响PM的流动性，从而改变细胞表面的肌动蛋白聚合状态，最终降低癌细胞的迁移和侵袭能力。

综上所述，本研究证实BLTP2通过增加PM中PE含量来调控PM流动性的这一通路在进化上具有保守性，BLTP2很可能直接介导了PE从ER向PM的转运过程（图1），由此揭示了BLTP2在维持质膜流动性和乳腺癌细胞侵袭性中的重要作用，为理解乳腺癌的发病机制提供了新的视角，也为脂质运输蛋白在肿瘤发生发展中的作用提供了新的证据。

图1 BLTP2/Fmp27的细胞功能模型

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01672-3

制版人：十一

参考文献

1. Reinisch, K. M. & Prinz, W. A. Mechanisms of nonvesicular lipid transport.J. Cell Biol.220, e202012058 (2021).

2. Hanna, M., Guillen-Samander, A. & De Camilli, P. RBG motif bridge-like lipid transport proteins: structure, functions, and open questions.Annu. Rev. Cell Dev. Biol.39, 409–434 (2023).

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（*排名不分先后）